專(zhuān)家觀點(diǎn)
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專(zhuān)訪周宏灝院士——個(gè)體化用藥
時(shí)間：2012-11-13 10:50:52 來(lái)源：三濟(jì)生物 點(diǎn)擊：
由于人類(lèi)基因組的破譯，為人類(lèi)攻克疾病開(kāi)拓了許多未知的領(lǐng)域，隨之而來(lái)的個(gè)體化醫(yī)學(xué)正如朝陽(yáng)醫(yī)院噴涌向上，蓬勃發(fā)展，展現(xiàn)出欣欣向榮的景象。21世紀(jì)初，完成了人類(lèi)基因組測(cè)序，出現(xiàn)了大量的新興“組學(xué)”。其中，藥物基因組學(xué)繼承了“遺傳藥理學(xué)” 60年的積累，成為最有希望在臨床應(yīng)用的領(lǐng)域。中國(guó)科學(xué)院院士、中南大學(xué)臨床藥理研究所所長(zhǎng)、中南大學(xué)藥理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科首席教授周宏灝，在藥物基因組學(xué)研究及其應(yīng)用上具有很多開(kāi)拓性貢獻(xiàn)，下面是周院士的一些獨(dú)到觀點(diǎn)。
問(wèn)：從21世紀(jì)伊始，人類(lèi)基因組計(jì)劃完成，社會(huì)對(duì)攻克疾病尤其是腫瘤都寄予了很大希望。但時(shí)隔十年，目前的醫(yī)療發(fā)展遠(yuǎn)沒(méi)有獲得預(yù)期的進(jìn)展。您如何看待這一問(wèn)題？
周院士：人類(lèi)基因太復(fù)雜了，像天書(shū)一樣浩瀚。要完全解開(kāi)人類(lèi)30億個(gè)堿基構(gòu)成的3萬(wàn)個(gè)基因，絕對(duì)不是一件容易的事情。但是，人類(lèi)基因組計(jì)劃確實(shí)為我們打開(kāi)了更多科學(xué)的大門(mén)，許多新的交叉學(xué)科紛紛誕生，包括結(jié)構(gòu)基因組學(xué)、功能基因組學(xué)和比較基因組學(xué)。
藥物基因組學(xué)是其中發(fā)展最深入的一門(mén)學(xué)科，是研究人的基因變異而導(dǎo)致對(duì)藥物的不同反應(yīng)，相對(duì)簡(jiǎn)單地運(yùn)用已知的基因理論和研究成果，迅速應(yīng)用于臨床，以改善病人的用藥治療。它以藥物療效及安全性為目標(biāo)，研究人體各種基因突變以及蛋白質(zhì)代謝與藥物療效、不良反應(yīng)之間的關(guān)系。
問(wèn)：您如何看待我國(guó)的藥物基因組學(xué)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀？我們與國(guó)際上的差距有多大？
周院士：我本人從事遺傳藥理學(xué)研究有30年的時(shí)間，從上個(gè)世紀(jì)90年代的末期開(kāi)始進(jìn)行藥物基因組學(xué)的研究。我認(rèn)為，我們國(guó)家目前藥物基因研究位列世界領(lǐng)先隊(duì)伍中。其中有兩大決定因素。一是國(guó)家重點(diǎn)藥物基因組學(xué)的研發(fā)。我最早參與了藥物基因個(gè)體化研究項(xiàng)目課題的設(shè)計(jì)，從“九五” 計(jì)劃至“十一五”期間，科技部建立了多個(gè)重大專(zhuān)項(xiàng)，投入了超過(guò)4億元研究經(jīng)費(fèi)全力支持。“十二五”規(guī)劃進(jìn)一步提出了要發(fā)展個(gè)體化醫(yī)學(xué)。中國(guó)藥理學(xué)會(huì)專(zhuān)門(mén)成立了藥物基因?qū)I(yè)委員會(huì)，建立了臨床研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)。其二是集國(guó)家之力聚精英人才，形成中國(guó)特有的研究模式。中國(guó)中醫(yī)研究院院長(zhǎng)張伯禮院士就曾表示，藥物基因組學(xué)很好地支撐了中藥現(xiàn)代化的研究，也形成了我國(guó)藥物基因組學(xué)的一個(gè)特色。
不足之處在于，藥物基因組學(xué)是一門(mén)嶄新的學(xué)科。目前絕大多數(shù)臨床醫(yī)生在學(xué)校里，都沒(méi)有深入學(xué)習(xí)過(guò)分子生物學(xué)和藥物基因組學(xué)，在臨床應(yīng)用方面還需要大量的繼續(xù)教育工作。而且，需要將藥物基因研究的結(jié)果，在臨床進(jìn)行大規(guī)模驗(yàn)證。再者，需要產(chǎn)學(xué)研的整合，將研究成果，轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，服務(wù)與臨床。在這方面，三濟(jì)生物帶了個(gè)好頭！
問(wèn)：美國(guó)和歐盟的藥物管理當(dāng)局已出臺(tái)相應(yīng)的政策，鼓勵(lì)制藥公司進(jìn)行藥物基因組學(xué)的新藥開(kāi)發(fā)。有人認(rèn)為，對(duì)某種疾病分型將減少藥物的適用人群；也有人擔(dān)心用藥之前進(jìn)行基因檢查是自找麻煩，您如何看待這一現(xiàn)象？
周院士：在治療用藥之前，先檢測(cè)藥物相關(guān)基因，可以提高患者個(gè)體化用藥的準(zhǔn)確性。臨床藥理研究的是藥物在人體內(nèi)吸收、代謝、分布和排泄的過(guò)程，以及藥物在作用位點(diǎn)上是否能起到治療作用。比如，臨床使用的額肺癌靶向治療用藥易瑞沙，治療前，必須檢測(cè)EGFR基因。只有發(fā)生了基因突變的患者，才可能有效；給沒(méi)有突變的患者使用，不僅浪費(fèi)了 十幾萬(wàn)塊錢(qián)，而且耽誤了病人。另一個(gè)例子是硫唑嘌呤，在部分人群中，只能使用1/10的常規(guī)劑量，否則患者出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制等不良反應(yīng)將會(huì)大大增加。這就是藥物個(gè)體化治療從基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)變的最好的例子。
問(wèn)：您剛才提到的藥物使用的劑量問(wèn)題。99%的西藥是外國(guó)公司研發(fā)的，常規(guī)劑量是依據(jù)白種人的身體情況而制定的。您認(rèn)為，以體重為衡量標(biāo)準(zhǔn)的劑量使用方法還能不能用？我國(guó)在個(gè)體化用藥事實(shí)上該關(guān)注什么？
周院士：體重決定用藥量的問(wèn)題最早提出是在上個(gè)世紀(jì)80年代，但是，我在90年代經(jīng)過(guò)深入研究已經(jīng)推翻了這一說(shuō)法。基因突變引起的蛋白質(zhì)功能變化，在不同種族之間是一樣的。但種族差異，體現(xiàn)在某個(gè)基因突變的發(fā)生率在人種間有很大差異。不僅是白種人、黃種人和黑人之間用藥劑量要不同，同為黃種人的中國(guó)、韓國(guó)和日本之間也有差異，不可輕視。比如：卡馬西平這個(gè)藥物治療癲癇，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，大面積的皮膚壞死。研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B*1502基因變異與卡馬西平的不良反應(yīng)有重大聯(lián)系，相關(guān)性達(dá)到20000倍。而這個(gè)基因變異在亞裔，尤其是中國(guó)人發(fā)生率較高。在白種人是零，在日本人也是零。
個(gè)體化藥物治療有兩個(gè)方面，即提高療效和降低不良反應(yīng)。根據(jù)患者的個(gè)體特征，比如年齡、性別以及患者的基因型，量體裁藥，為患者選擇不同的藥物種類(lèi)、藥物劑量。起到最大的治療功效。另一方面，是通過(guò)基因檢測(cè)，甄別出容易出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，不使用某種藥物。我認(rèn)為，個(gè)體化用藥是個(gè)體化醫(yī)學(xué)的重中之重。在腫瘤治療領(lǐng)域已經(jīng)獲得成功，在心血管、抗凝、類(lèi)風(fēng)濕、神經(jīng)精神、糖尿病等領(lǐng)域正在蓬勃發(fā)展。將實(shí)驗(yàn)室獲得的研究成果，由臨床醫(yī)生進(jìn)行驗(yàn)證，進(jìn)而在臨床治療中廣泛應(yīng)用。另一方面，臨床醫(yī)生將臨床發(fā)展反饋給基礎(chǔ)研究，這樣才能相互促進(jìn)。而這，就是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的實(shí)質(zhì)。
來(lái)自科技日?qǐng)?bào)2012年9月17日刊
問(wèn)：從21世紀(jì)伊始，人類(lèi)基因組計(jì)劃完成，社會(huì)對(duì)攻克疾病尤其是腫瘤都寄予了很大希望。但時(shí)隔十年，目前的醫(yī)療發(fā)展遠(yuǎn)沒(méi)有獲得預(yù)期的進(jìn)展。您如何看待這一問(wèn)題？
周院士：人類(lèi)基因太復(fù)雜了，像天書(shū)一樣浩瀚。要完全解開(kāi)人類(lèi)30億個(gè)堿基構(gòu)成的3萬(wàn)個(gè)基因，絕對(duì)不是一件容易的事情。但是，人類(lèi)基因組計(jì)劃確實(shí)為我們打開(kāi)了更多科學(xué)的大門(mén)，許多新的交叉學(xué)科紛紛誕生，包括結(jié)構(gòu)基因組學(xué)、功能基因組學(xué)和比較基因組學(xué)。
藥物基因組學(xué)是其中發(fā)展最深入的一門(mén)學(xué)科，是研究人的基因變異而導(dǎo)致對(duì)藥物的不同反應(yīng)，相對(duì)簡(jiǎn)單地運(yùn)用已知的基因理論和研究成果，迅速應(yīng)用于臨床，以改善病人的用藥治療。它以藥物療效及安全性為目標(biāo)，研究人體各種基因突變以及蛋白質(zhì)代謝與藥物療效、不良反應(yīng)之間的關(guān)系。
問(wèn)：您如何看待我國(guó)的藥物基因組學(xué)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀？我們與國(guó)際上的差距有多大？
周院士：我本人從事遺傳藥理學(xué)研究有30年的時(shí)間，從上個(gè)世紀(jì)90年代的末期開(kāi)始進(jìn)行藥物基因組學(xué)的研究。我認(rèn)為，我們國(guó)家目前藥物基因研究位列世界領(lǐng)先隊(duì)伍中。其中有兩大決定因素。一是國(guó)家重點(diǎn)藥物基因組學(xué)的研發(fā)。我最早參與了藥物基因個(gè)體化研究項(xiàng)目課題的設(shè)計(jì)，從“九五” 計(jì)劃至“十一五”期間，科技部建立了多個(gè)重大專(zhuān)項(xiàng)，投入了超過(guò)4億元研究經(jīng)費(fèi)全力支持。“十二五”規(guī)劃進(jìn)一步提出了要發(fā)展個(gè)體化醫(yī)學(xué)。中國(guó)藥理學(xué)會(huì)專(zhuān)門(mén)成立了藥物基因?qū)I(yè)委員會(huì)，建立了臨床研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)。其二是集國(guó)家之力聚精英人才，形成中國(guó)特有的研究模式。中國(guó)中醫(yī)研究院院長(zhǎng)張伯禮院士就曾表示，藥物基因組學(xué)很好地支撐了中藥現(xiàn)代化的研究，也形成了我國(guó)藥物基因組學(xué)的一個(gè)特色。
不足之處在于，藥物基因組學(xué)是一門(mén)嶄新的學(xué)科。目前絕大多數(shù)臨床醫(yī)生在學(xué)校里，都沒(méi)有深入學(xué)習(xí)過(guò)分子生物學(xué)和藥物基因組學(xué)，在臨床應(yīng)用方面還需要大量的繼續(xù)教育工作。而且，需要將藥物基因研究的結(jié)果，在臨床進(jìn)行大規(guī)模驗(yàn)證。再者，需要產(chǎn)學(xué)研的整合，將研究成果，轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，服務(wù)與臨床。在這方面，三濟(jì)生物帶了個(gè)好頭！
問(wèn)：美國(guó)和歐盟的藥物管理當(dāng)局已出臺(tái)相應(yīng)的政策，鼓勵(lì)制藥公司進(jìn)行藥物基因組學(xué)的新藥開(kāi)發(fā)。有人認(rèn)為，對(duì)某種疾病分型將減少藥物的適用人群；也有人擔(dān)心用藥之前進(jìn)行基因檢查是自找麻煩，您如何看待這一現(xiàn)象？
周院士：在治療用藥之前，先檢測(cè)藥物相關(guān)基因，可以提高患者個(gè)體化用藥的準(zhǔn)確性。臨床藥理研究的是藥物在人體內(nèi)吸收、代謝、分布和排泄的過(guò)程，以及藥物在作用位點(diǎn)上是否能起到治療作用。比如，臨床使用的額肺癌靶向治療用藥易瑞沙，治療前，必須檢測(cè)EGFR基因。只有發(fā)生了基因突變的患者，才可能有效；給沒(méi)有突變的患者使用，不僅浪費(fèi)了 十幾萬(wàn)塊錢(qián)，而且耽誤了病人。另一個(gè)例子是硫唑嘌呤，在部分人群中，只能使用1/10的常規(guī)劑量，否則患者出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制等不良反應(yīng)將會(huì)大大增加。這就是藥物個(gè)體化治療從基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)變的最好的例子。
問(wèn)：您剛才提到的藥物使用的劑量問(wèn)題。99%的西藥是外國(guó)公司研發(fā)的，常規(guī)劑量是依據(jù)白種人的身體情況而制定的。您認(rèn)為，以體重為衡量標(biāo)準(zhǔn)的劑量使用方法還能不能用？我國(guó)在個(gè)體化用藥事實(shí)上該關(guān)注什么？
周院士：體重決定用藥量的問(wèn)題最早提出是在上個(gè)世紀(jì)80年代，但是，我在90年代經(jīng)過(guò)深入研究已經(jīng)推翻了這一說(shuō)法。基因突變引起的蛋白質(zhì)功能變化，在不同種族之間是一樣的。但種族差異，體現(xiàn)在某個(gè)基因突變的發(fā)生率在人種間有很大差異。不僅是白種人、黃種人和黑人之間用藥劑量要不同，同為黃種人的中國(guó)、韓國(guó)和日本之間也有差異，不可輕視。比如：卡馬西平這個(gè)藥物治療癲癇，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，大面積的皮膚壞死。研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B*1502基因變異與卡馬西平的不良反應(yīng)有重大聯(lián)系，相關(guān)性達(dá)到20000倍。而這個(gè)基因變異在亞裔，尤其是中國(guó)人發(fā)生率較高。在白種人是零，在日本人也是零。
個(gè)體化藥物治療有兩個(gè)方面，即提高療效和降低不良反應(yīng)。根據(jù)患者的個(gè)體特征，比如年齡、性別以及患者的基因型，量體裁藥，為患者選擇不同的藥物種類(lèi)、藥物劑量。起到最大的治療功效。另一方面，是通過(guò)基因檢測(cè)，甄別出容易出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，不使用某種藥物。我認(rèn)為，個(gè)體化用藥是個(gè)體化醫(yī)學(xué)的重中之重。在腫瘤治療領(lǐng)域已經(jīng)獲得成功，在心血管、抗凝、類(lèi)風(fēng)濕、神經(jīng)精神、糖尿病等領(lǐng)域正在蓬勃發(fā)展。將實(shí)驗(yàn)室獲得的研究成果，由臨床醫(yī)生進(jìn)行驗(yàn)證，進(jìn)而在臨床治療中廣泛應(yīng)用。另一方面，臨床醫(yī)生將臨床發(fā)展反饋給基礎(chǔ)研究，這樣才能相互促進(jìn)。而這，就是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的實(shí)質(zhì)。
來(lái)自科技日?qǐng)?bào)2012年9月17日刊
