最新的抽樣數據調查，國家惡性腫瘤發(fā)病率接近300/10萬，隨著國內工業(yè)化發(fā)展、環(huán)境污染，生活方式的改變，幾十年間國內腫瘤發(fā)病率持續(xù)上升，肺癌、肝癌、胃癌、腸癌、乳腺癌等高發(fā)惡性腫瘤威脅著人類的健康，對經濟及社會造成巨大的影響。
從1971年美國前總統(tǒng)尼克松在國情咨文中建議深入研究腫瘤的治療以來，全世界已經投入腫瘤研究的總經費超過2000億美元，發(fā)表論文超過200萬篇。正如1976年諾貝爾獎金獲得者Herol Varmus所說：“30年內，人類已從幾乎對腫瘤成因全然無知到積累了大量知識。”我國腫瘤界權威孫燕院士指出，近幾年腫瘤治療臨床的最大亮點個體化治療的崛起，比如乳腺癌的曲妥珠單抗、帕托珠單抗、結直腸癌的帕尼單抗，黑色素瘤的Ipilimumab，小分子激酶抑制劑等。
自1997年首個靶向治療藥物獲美國食品與藥物管理局（FDA）批準上市以來，其已經迅速發(fā)展已成為應用于多種腫瘤治療的新武器。本文在2013個體化用藥前沿研討會即將召開之際，引用腫瘤界知名教授的最新成果及觀點對我國多發(fā)性腫瘤分子靶向治療進展進行回顧及小結。
肺癌 從EGFR到VEGF、ALK基因，關鍵驅動基因，引領靶向治療。
1987年，研究者首次證實腫瘤細胞上的受體——表皮生長因子受體（EGFR）在非小細胞肺癌的生長和擴散中發(fā)揮重要作用。短短6年之后，首個靶向EGFR的非小細胞肺癌治療藥物EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）吉非替尼獲FDA批準，次年同類藥物厄洛替尼獲批。在我國，自主研發(fā)的?？颂婺嵊?011年用于臨床。以血管內皮生長因子（VEGF）為靶點的貝伐珠單抗于2006年獲FDA批準與標準化療聯合，作為不可手術的非鱗癌、已發(fā)生肺內或肺外播散，或已復發(fā)非小細胞肺癌的初始治療。2011年，靶向間變性淋巴瘤激酶（ALK）通路藥物克唑替尼（crizotinib）獲準用于ALK陽性晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療。
吳一龍教授最早提出了中國肺癌患者的基因變異特點，最早和國際同行聯合開展臨床研究，吳一龍教授2013 Best of ASCO會議上接受媒體采訪時指出：肺癌個體化治療中其中一個很重要的進展就是發(fā)現特異性靶點，根據這些特異性靶點進行針對性治療。其中，最成功的例子之一為表皮生長因子受體（EGFR）突變。但現在中國EGFR突變檢測并不十分受關注，近期進行的一項調查顯示一線治療中能夠接受EGF突變檢測的患者僅占50%，二線治療中檢測率更低（指南也并未推薦）。造成這種情況的原因在于EGFR突變的檢測并非是伴隨著相關藥物的問世而同時產生的，而是在藥物使用過程中才發(fā)現存在EGFR突變，后來才補充進行EGFR突變檢測，這導致很多已經養(yǎng)成習慣的醫(yī)生不愿進行EGFR突變檢測。
此外，過去找到一些臨床規(guī)律，比如不吸煙的女性腺癌突變率較高，因此也有很多醫(yī)生愿意根據這個特點來選擇患者的治療方法。從目前的觀點來看，利用臨床特點來選擇患者的方法其實對患者是不利的。如果醫(yī)生選擇不吸煙女性腺癌患者使用靶向藥物，有60%的幾率可能選對了藥物，40%的幾率選擇錯誤。目前這個檢測并非高不可攀，很多醫(yī)院的病理科利用試劑盒就可以很容易檢測。而對于沒有EGFR突變的患者，如果使用針對EGFR突變的藥物，不僅沒有益處，反而有害。因此，吳一龍主張盡量使用EGFR突變檢測，而避免利用臨床特點來進行選擇患者。
在2013年11月27-28日上海召開的個體化用藥前沿研討會上，陸舜教授將詳細報告“肺癌驅動基因指導下的肺癌個體化治療”，隨著肺癌驅動基因研究的逐步深入，肺癌靶向治療已取得較大進展。根據分子標志篩選特定的疾病人群，應用阻斷此標志的化合物來抑制腫瘤生長已成為治療肺癌的新思路?，F在處于肺癌靶標檢測和靶向治療如火如荼的時代，通過開發(fā)靶向癌癥特異突變基因的藥物，近年來非小細胞肺癌（NSCLC）的診斷和治療發(fā)生了重大的變革。目前已知的具有顯著分子特征的標志有表皮生長因子受體（EGFR）突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變和ROS1突變等。然而，在許多肺癌患者中仍然沒有鑒定出致癌驅動基因。因此，發(fā)現新的可利用的驅動基因一直是行業(yè)研究的熱點。陸舜教授將主要結合對NSCLC新興靶標檢測和治療策略治療的進展作介紹。
周彩存教授將報告非小細胞肺癌（NSCLC）治療新進展，主要內容摘要如下：如何監(jiān)測晚期NSCLC患者EGFR-TKI治療療效，表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）一線治療EGFR突變患者的療效已經得到了多個III臨床研究的確認，不管是2010年IPASS研究、2012年中國大陸的OPTIMAL研究、還是日本的WJTOG 3405研究數據均表明，一線接受EGFR-TKI的EGFR(+)患者的PFS明顯提高，均能提高至9月以上。但是，由于EGFR-TKI的作用機制與化療藥物不同，因此可能出現以下的情況；早期腫瘤大小改變不顯著，雖然體積沒有很大變化，但腫瘤內部血供減少，腫瘤小結節(jié)也減少；有時腫瘤腫脹、出血、壞死，甚至可能表現為腫瘤體積暫時性增大；某些腫瘤體積縮小，但內部已經發(fā)生局灶性進展；腫瘤變成不規(guī)則形狀或與周圍組織分界不清。這些狀況的出現將會干擾臨床常用的RECIST評估的準確性。目前有研究顯示，易瑞沙服藥前和服用7日后采用PET-CT進行檢測，可獲得比RECIST更佳的評估水準。
目前RECIST標準在臨床上仍常用，但只適用于最佳療效為PD的患者及早期PD病人（3月內）。RECIST評估上緩慢PD和寡病灶PD患者不建議停用TKI。國內外研究數據均顯示，合適患者PD后繼續(xù)使用TKI，OS均能獲益，當然這個需要在前瞻性臨床研究中進一步驗證。
肝癌 多分子通路異常，艱難中突破，肝癌發(fā)生、發(fā)展相關分子機制理解將促進肝癌臨床治療發(fā)展及進步，建議重視早期診斷。
肝癌分子通路研究在2000年后取得較大進展。研究結果提示，肝癌發(fā)生與多種通路異常相關，即肝癌存在很多不同的基因型。這些結果解釋了為何針對肝癌的分子靶向藥物研發(fā)十分困難，但也為研究者提供了潛在的可探索治療靶點。突破點來自索拉非尼，其在大規(guī)模研究中顯示可延長不可手術晚期肝細胞癌患者的生存期，于2007年獲得FDA批準，作為肝癌的首個靶向治療藥物，很快成為標準治療。
中山醫(yī)院樊嘉教授結合原發(fā)性肝癌轉化醫(yī)學研究成果，分子診斷標記物的篩選、分子分型及個體化靶向藥物進行報告，原發(fā)性肝癌是常見的惡性實體腫瘤，在我國是第2位的癌癥殺手，全球第3位癌癥死因。近年來，肝癌基礎研究領域進展迅速，已發(fā)現了大量與肝癌發(fā)生、發(fā)展相關的分子標記物及信號通路；但在臨床治療中，肝癌患者的5年生存率并未顯著提高，主要還是由于早期診斷率低并且缺乏非常有效的治療手段。臨床結果及基礎研究間的矛盾似乎需要發(fā)展轉化醫(yī)學來解決。轉化醫(yī)學以B2B的模式來溝通基礎研究與臨床醫(yī)學實踐：即建立從實驗室到臨床，再從臨床到實驗室的循環(huán)?；A研究的發(fā)現及理論可以在臨床實踐中來檢驗；而從臨床中獲得的信息可以再通過基礎研究來精煉，以便更好的理解疾病的生物學特征。在肝癌中，分子診斷標記物的篩選、分子分型及個體化靶向藥物的發(fā)展是轉化醫(yī)學中非常重要的領域。轉化醫(yī)學的發(fā)展將溝通基礎研究及臨床實踐，不但可以提高對肝癌發(fā)生、發(fā)展相關分子機制的理解，而且將促進肝癌臨床治療的發(fā)展及進步。
乳腺癌 HER2陽性患者的靶向治療獲益，建議研究新靶點同時，臨床醫(yī)生必須重視標準化治療。
以人類表皮生長因子受體2（HER2）為靶點的首個乳腺癌治療靶向藥物曲妥珠單抗，可謂改變了HER2陽性乳腺癌患者的命運。從1998年到2006年，其適應證從HER2陽性的晚期乳腺癌擴展至早期乳腺癌。2007年，拉帕替尼獲準用于對曲妥珠單抗無效的HER2陽性乳腺癌；2012年，帕妥珠單抗也獲FDA批準，其HER2結合位點不同于曲妥珠單抗，二者聯用顯示更好療效。2013年新近獲批的曲妥珠單抗-微管蛋白抑制劑DM1嵌合藥物（T-DM1）是一類新藥，顯示用于晚期HER2陽性乳腺癌，可顯著延長患者無進展生存期和總生存期。
解放軍307醫(yī)院江澤飛教授在2013 Best of ASCO會議上報告，乳腺癌臨床試驗SAFIR01中接受基因檢測的受試者只有48位進行了靶向治療，大家理想化的認為處于個體化醫(yī)療的時代，能夠通過基因測序能找到新的靶點進行治療，但在相當長的一段時間內，還是要基于臨床病人的共同特性做標準化治療。同時可以從組織學、血液學、藥物基因學角度去研究新的靶點，開展新的治療措施，探索怎樣才能對病人最有效。但是要想作為一個技術成熟的產品上市，大家仍需要耐心等待。所以對于癌癥患者，尤其是癌癥晚期的病人，標準化治療才是最重要的。現階段新研究能改變臨床實踐的只有5%到10%，80%到90%的病人仍然應該是做完手術后進行規(guī)范化的化療和內分泌治療。
結直腸癌 靶向治療，晚期結直腸癌患者的治療選擇，Kras基因檢測確定患者基因型。
2004年，FDA先后批準了貝伐珠單抗和西妥昔單抗用于結直腸癌治療。前者靶定VEGF，后者則為EGFR抑制劑。這兩種藥物也是目前我國臨床主要使用的結直腸癌靶向治療藥物。此外，FDA于2008年批準了EGFR抑制劑帕尼單抗（panitumumab）、2012年批準了血管生成抑制劑阿柏西普（aflibercept）和多靶點酪氨酸激酶抑制劑瑞格非尼（regorafenib）用于晚期結直腸癌治療。
結直腸癌是居世界第三位的常見惡性腫瘤。在我國，結直腸癌的發(fā)病率近
幾年呈明顯上升趨勢。“眾多實踐證明，通過分子靶向藥物聯合化療治療結直腸癌有著極大的優(yōu)勢，而通過Kras檢測等方法確定患者基因類型，可為患者找到更適合的個體化治療方案。”北京大學臨床腫瘤學院副院長沈琳教授介紹，Kras基因是EGFR信號通路中的重要分子之一，是首個影響結直腸癌臨床治療決策的生物標記物。研究發(fā)現，Kras基因狀態(tài)與針對EGFR的靶向藥物西妥昔單抗（愛必妥）等的療效有關。西妥昔單抗對Kras基因突變的人群療效欠佳，而對于Kras基因野生型的人群有效性則顯著提高。
黑色素瘤個體化診治與思考。
惡性黑色素瘤起源于上皮的黑色素細胞，是一類惡性程度極高的腫瘤，頭頸部是惡性黑色素瘤的高發(fā)區(qū)，頭頸部黏膜惡性黑色素瘤占全身黏膜惡性黑色素瘤的55%，其中有48%發(fā)生于口腔黏膜?？谇火つ盒院谏亓觯∣MM）在歐美，占到所有惡性黑色素瘤的0.2%-8%，惡性黑素瘤的發(fā)生有著明顯的種族和地域差異，皮膚惡性黑素瘤多見于白種人，而黏膜惡性黑色素瘤多見于亞洲人群，雖然中國大陸OMM在正常人群的發(fā)病率尚無文獻報道，但發(fā)生率是歐美人群的8-10倍。臨床上，與皮膚惡性黑色素瘤相比口腔黏膜惡性黑素瘤惡性程度更高，口腔黏膜惡性黑色素瘤大多為垂直侵襲型生長方式，在發(fā)病早期便可發(fā)生區(qū)域淋巴結轉移或遠處轉移。文獻報道，口腔黏膜惡性黑色素瘤頸部淋巴轉移率可高達70%，遠處轉移率達40%，一旦發(fā)生遠處轉移，目前的化療和放療等治療手段效果較差。據國內文獻，口腔黏膜惡性黑色素瘤單純手術切除5 年生存率為0。
上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院的郭偉教授將在2013個體化用藥前沿論壇分享口腔頜面-頭頸部黑色素瘤的個體化診治與思考。郭偉教授介紹稱，近十年我九院由原來的單純手術切除發(fā)展為采用多學科的個體化序列治療的方法：原發(fā)灶冷凍治療→ 術前輔助化療→選擇性頸清術±原發(fā)灶切除→生物治療→ 康復治療，口腔黏膜惡性黑色素瘤5年生存率由單純手術治療的0提高到30.3%。
鑒于黏膜惡性黑色素瘤與皮膚惡性黑色素瘤在病因學、臨床特性等多方面的差異，不少學者認為應分別對待這兩種不同亞型的惡性黑色素瘤，那些在皮膚惡性黑色素瘤上明確的結論，在黏膜惡性黑色素瘤不一定成立。探索個體化的靶向藥物治療是臨床亟待解決的問題。
總之，分子靶向治療的迅速發(fā)展使其成為了繼手術、化療、放療后的一大新興腫瘤治療方法，為抗擊并戰(zhàn)勝腫瘤帶來了希望。未來以基因表型為特征的個體化治療方案會成為主流。
