2013年12月19日，《科學》雜志評出的年度十大科技進展如期出爐，近年來風頭正勁的腫瘤免疫療法眾望所歸，力壓鈣鈦礦型太陽能電池、結(jié)構(gòu)生物學指導疫苗設計、迷你器官以及超新星研究等重磅成果拔得頭籌。那么，作為一種“古老”而又不斷綻放新鮮光彩的療法，免疫療法到底是個什么樣的東東，對付腫瘤時是否像度娘說的那樣神奇呢？

Coley毒素

說起免疫，或許很多人都能說道兩句，比如人們常會認為，某類食物攝入有助于提高免疫力，經(jīng)常發(fā)燒感冒要歸咎于免疫功能的萎靡。這些看法有些提煉自日常生活的經(jīng)驗，有些來源于對免疫學一鱗半爪的了解，其中既有正確的認識，也有謬誤的地方。不過，免疫功能賦予機體對抗疾病的能力，這幾乎是人所共知的。

長期的進化賦予機體強大而系統(tǒng)的免疫功能，就如同看家護院的看門狗一樣，里外三層地維護著機體的健康，不消說醫(yī)學水平低下的古代和近代，即便是相對發(fā)達的今天，對于大部分傳染性疾病，藥到病除依然是一種奢望。對付這類疾病，除了依靠免疫力自行恢復健康外，更有效地是借助疫苗的力量拒敵于國門之外?？梢哉f，疫苗的廣泛付諸實用，足謂醫(yī)學史上最大的進步之一。

在疫苗的幫助下，鼠疫、流感、天花等曾經(jīng)殺人無數(shù)的傳染性疾病停下了屠戮生靈的腳步。人們在見識免疫之偉力的同時，也萌生出利用免疫學的手段對付腫瘤等非傳染性疾病的愿望。

事實上，研究者在19世紀80年代就開始了這方面的有益嘗試。彼時的紐約有一位名為William B. Coley醫(yī)生，因為精湛的手術技能而被醫(yī)學界譽為“外科明日之星”。正當他信心滿滿的走上行醫(yī)之路時，碰上了一位因為惡性肉瘤而前來求醫(yī)的17歲少女。對于這種疾病，當時并沒有太好的辦法。盡管Coley盡全力為其進行了截肢手術，去除了肉眼可見的病灶，但沒過多久，這名女孩依然因為腫瘤的轉(zhuǎn)移不幸離世。

這一病例對Coley醫(yī)生打擊很大，他試圖突破原有的窠臼，找到治療腫瘤的新方法。很快，一則惡性肉瘤被神奇治愈的病例給他帶來了靈感。

這位幸運患者的病灶位于臉部。在之前的治療過程中，腫瘤組織雖經(jīng)數(shù)次切除，但每次都會復發(fā)，更加糟糕的是，由于無菌理念在當時并未深入人心，這位患者手術創(chuàng)面還感染了化膿性鏈球菌，而抗生素的發(fā)明尚待數(shù)十年之后，因此他只能依靠自身的免疫系統(tǒng)來對抗鏈球菌的侵襲。這時奇跡發(fā)生了，雖然鏈球菌導致的感染讓這位患者不時的高燒，但每次高燒之后，腫瘤組織都會縮小一些。在歷經(jīng)數(shù)次高燒之后，不但鏈球菌的跡象蕩然無存，腫瘤組織也消失殆盡，患者最終痊愈出院。

受這一病例啟發(fā)，Coley醫(yī)生雄心勃勃地開始了大膽的嘗試：向腫瘤病灶中注射鏈球菌。也許是幸運女神的眷顧，第一次嘗試便大獲成功，一位全身多處發(fā)生轉(zhuǎn)移的肉瘤患者被完全治愈，并又健康地存活了26年，最終因心臟病而離開人世。

Coley的成功震驚了當時的醫(yī)學界，人們將其制備的鏈球菌譽之為Coley毒素。不過在接下來嘗試中，Coley醫(yī)生的幸運似乎用光了。雖然他猜測到此前的成功可能與免疫有關，但由于缺乏系統(tǒng)的前期試驗以及對個中機理的深入認識，之后受試者療效參差不齊，甚至有兩位病人命隕鏈球菌感染。

兩面開花

雛鷹初鳴，雖未驚人，甚至有些暗啞，但腫瘤免疫治療的先河自此開啟，其潛力也被不斷地挖掘，直至今天。

傳統(tǒng)而言，腫瘤治療的三大基石分別是手術、化療和放療。這三種方式發(fā)展到現(xiàn)在的確讓患者獲益良多，不過其“殺敵一千，自損八百”的缺陷也很明顯，即在腫瘤病灶得到清除或毒殺之時，機體正常組織也受到了很大損傷。秉承“冤有頭，債有主”原則的免疫治療呱呱墜地后，人們對這座蘊含了無限潛力的寶藏一直寄予了很大希望，而歷經(jīng)上百年的探索，“芝麻開門”的叩門咒語也逐漸清晰起來。

疫苗在對抗感染性疾病的征程中戰(zhàn)功赫赫，將其改造成為治療性疫苗用于對付腫瘤便成為自然而然的想法。眾所周知，腫瘤細胞與人體正常細胞“同文同種”，只是前者一些基因的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了突變導致其“墮入深淵”。這些腫瘤細胞就如同機體內(nèi)的“間諜”一樣，不但“穿著打扮”與正常細胞多有雷同，而且在突變基因幫助下，還能夠避開機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。腫瘤疫苗的作用就是要調(diào)動免疫系統(tǒng)識別出混入我方陣營的間諜，并召喚反間諜力量將腫瘤聚而殲之。

目前的疫苗研發(fā)中，最耀眼的莫過于以樹突狀細胞為基礎的腫瘤疫苗。2010年，美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準Dendreon公司一款名為PROVENGE的前列腺癌疫苗上市。在上市前的臨床研究中，相較標準療法，疫苗治療的患者多活了3~4個月。別看這短短幾個月，但對于晚期前列腺癌的治療而言，已是大幅的進步。

提到腫瘤疫苗的優(yōu)勢，這里還有一個新鮮的例子。2011年諾貝爾醫(yī)學獎得主拉爾夫•斯坦曼是樹突狀細胞研究的奠基人和開創(chuàng)者。盡管他在獎項公布前3天不幸因癌中之王胰腺癌而離世，但正是在其自行制備的樹突狀細胞的加持之下，斯坦曼雖身荷重癥，但仍帶瘤生存了4年之久，遠遠超過平均水平。

 【拉爾夫•斯坦曼】

如果說樹突狀細胞的作用是發(fā)送警報，那么免疫反應中抗原與抗體的結(jié)合可謂針尖對麥芒的肉搏戰(zhàn)，而且二者的結(jié)合就像一把鑰匙開一把鎖一樣，非常之特異。藉此特點制備得到的針對特異靶點的抗體藥物因為具備高效低毒的特點，與傳統(tǒng)化療藥物已呈分庭抗禮之勢頭。

我們知道，腫瘤細胞的一個厲害之處在于它能夠不停的分裂增殖，而不像正常細胞那樣令行禁止。背后的原因是前者對機體的調(diào)控信號裝聾作啞，不斷地自行發(fā)出生長信號?？梢韵胍姡@時如果通過某種方式卡斷發(fā)送信號的線路，腫瘤的增殖速度必然會受到嚴重影響。

基于這一原理的抗體藥物應運而生，而且相對于腫瘤疫苗，抗體藥物的進展更快。早在1997年，針對血液腫瘤的利妥昔單抗就已獲FDA批準上市，過后不久，以實體瘤為攻擊靶點的曲妥珠單抗也成功獲批。截止目前，已有數(shù)十種抗體腫瘤藥物付諸臨床，在研中的更是多達數(shù)百種。

新靶點，新希望

前文提及，腫瘤細胞要想在機體內(nèi)安營扎寨，不但要躲避免疫系統(tǒng)的圍追堵截，而且還要抓住機會壯大實力，擴展地盤?？茖W家通過細致的研究了解到腫瘤的這些特點后，發(fā)現(xiàn)免疫療法正是發(fā)起攻擊的利器。

《科學》雜志此次在評價腫瘤免疫療法時，專門提到了PD-1/PD-L這對分子。 PD-1就呆在T細胞上，被稱之為受體，而PD-L則游離在細胞之間作為配體，這對配體-受體分子在2013年可謂大放異彩，堪稱年度明星分子。

當初在PD-1/PD-L剛被發(fā)現(xiàn)那會兒，研究者誤以為其與細胞凋亡有關，因此命名為Programmed death，而后發(fā)現(xiàn)其實與細胞凋亡關系不大，它們的真正角色是幫助細胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。

那么，PD-1/PD-L是如何發(fā)揮這一作用的呢？在人體的免疫系統(tǒng)中，對付腫瘤的主要力量是T細胞。據(jù)估計人體內(nèi)的T細胞種類超過107種，不同的T細胞針對著不同的病原，以做到兵來將擋，水來土屯。當T細胞識別出腫瘤細胞的存在時，會迅速激活增殖，并開展攻擊。

腫瘤細胞也不是吃素的，它通過大量生產(chǎn)PD-L，使之紛紛與周邊T細胞表面的PD-1相結(jié)合。這就好比沖鋒請卡了殼一樣，T細胞此時會停止活化和增殖，腫瘤細胞也就實現(xiàn)了不戰(zhàn)而屈人之兵的目的。

看到這里，也許有人會問，如果針對PD-1/PD-L制備出一些特異性的抗體，過量的注入到機體內(nèi)，飽和式地與PD-1或PD-L相結(jié)合，使二者無法狼狽為奸，豈不是可以化解這一難題。沒錯，科學家也是這么做的。

根據(jù)目前的研究結(jié)果，基于這一原理開發(fā)出的藥物對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或腎癌等都有不同程度的療效。在黑色素瘤領域效果尤為顯著，被很多專家認為是該領域近年來里程碑式的進步。

OK，好消息報告完畢，這里仍然需要潑上一盆冷水冷靜一下。盡管一個又一個進展為攻克腫瘤的藍圖添上更多的亮色，但這并非神筆馬良揮毫潑墨便會美夢成真那樣簡單。腫瘤的免疫療法固然療效可喜，但依然存在客觀反應率的問題。也就是說，由于腫瘤異質(zhì)性的存在，即便是免疫療法也不能放之四海而皆準。

可以說，腫瘤細胞與正常細胞如同哈哈鏡兩側(cè)的彼此，認識腫瘤與了解自身既是是一段同步的旅程，也是一段漫長的征途。