王劍博士簡介
上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心分子診斷實驗室主任、醫(yī)學遺傳科副主任、罕見病診治中心副主任，目前擔任中國婦幼保健協(xié)會出生缺陷與分子遺傳分會青年委員會副主任委員、中國婦幼保健協(xié)會兒童保健分會高危兒學組副組長、上海市醫(yī)師協(xié)會檢驗醫(yī)學分會委員、上海市醫(yī)學會檢驗醫(yī)學分會青年委員等。
目前主要從事遺傳性疾病的分子診斷及其致病機制研究，特別是罕見病新致病基因的鑒定及其臨床轉化應用。作為主要人員建立了上海兒童醫(yī)學中心分子診斷實驗室和生物樣本庫，率先將基因芯片和高通量測序等技術應用于臨床檢測。參與罕見疑難病聯(lián)合門診，開設遺傳病專科門診，為患者提供基因診斷和遺傳咨詢等。以第一作者或通訊作者在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）等發(fā)表SCI收錄論文30余篇，并參與發(fā)表SCI論文30余篇，總影響因子>200。
遺傳性疾病的研究觀念在不斷革新
轉化醫(yī)學網：作為上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心分子診斷實驗室主任，請您講述一下目前中國遺傳性疾病分子診斷工作有哪些新的突破？
王劍：這兩年在我們國家，遺傳性疾病的診斷發(fā)展非常迅速，大家的觀念也從一開始普遍的聚焦于數(shù)據如何產生，逐漸的轉化為現(xiàn)在的普遍聚焦于數(shù)據的解讀和遺傳咨詢工作。前兩年我們面對的難題是應該用什么樣的方法做基因檢測，而現(xiàn)在主要考慮的則是用什么樣的數(shù)據庫和手段才能更好的解讀結果，給患者提供更優(yōu)質的遺傳咨詢。這兩年有很多機構開展了各種遺傳培訓的學習班，這對于我們更好的診斷遺傳性疾病有非常大的幫助。
我們也知道國際上知名的數(shù)據庫，比如Broad的ExAC數(shù)據庫，樣本基本來源自國外歐美人群，而針對國內患者的數(shù)據庫就相對較少一些，就像我之前所提到的，前兩年我們主要集中在怎樣產生遺傳數(shù)據，而這兩年我們逐漸的聚焦到怎樣解讀和深度挖掘數(shù)據。所以大家有必要一起聯(lián)合起來共同挖掘數(shù)據，目前我們正在積極的建立大數(shù)據平臺，哈佛大學的沈亦平教授也正在積極的牽頭，讓大家能夠共享這些數(shù)據，特別是一些罕見病基因突變的數(shù)據。目前我們國家，包括華大基因也有一些大的數(shù)據庫，這些也都在一點點的在公開了。盡管可能進展比較慢，但大家都在積極的探索，以求更好的共享這些數(shù)據庫。
多學科專家聯(lián)合意義重大
轉化醫(yī)學網：目前，基因組學技術和生物信息學分析方法對基因診斷和遺傳性疾病的臨床檢測與基礎研究起到了什么樣的作用？
王劍：大多數(shù)我們研究的病例都來源于臨床一線的醫(yī)生，那對于疾病家系我們怎樣進行臨床研究呢？首先我們會對病例的表型進行詳細的記錄，然后對患者做一些必要的檢查，通過與基因診斷實驗室的遺傳研究工作人員進行積極的聯(lián)系溝通，明確所診斷的病例可能是常見的遺傳病還是一種非常罕見的疾病。如果并沒有發(fā)現(xiàn)已知的致病基因，我們就可以對此做一些研究。
目前研究最常用的方法是利用全外顯子測序或者是全基因組測序進行新的候選致病基因的篩選與鑒定，在找到新的致病基因后，可通過構建相應基因編輯的動物模型以及細胞模型進行體內、體外研究，驗證這個基因的功能，在明確功能機制后我們就可以將研究成果轉化到實際藥物的研發(fā)和表型治療方面的探索，最終回歸到患者應該采取什么樣的最佳的手段來治療。如果這些疾病的家系想要再生二胎，我們也可以借此推薦他們做一些產前診斷和遺傳咨詢方面的工作。
此外，遺傳性疾病的產前篩查和產前診斷有必要由多學科專家一起配合，比如兒科醫(yī)生、遺傳科醫(yī)生、產科醫(yī)生、母胎醫(yī)學的醫(yī)生一起聯(lián)合進行診斷。
遺傳咨詢人員的建設有待加強
轉化醫(yī)學網：作為耕耘罕少見病預防與治療多年的專家，您認為我國在遺傳性罕見病產前篩查與產后診斷方面，還有哪些問題亟需解決？
王劍：我們國家的人群數(shù)據相對歐美人群依然較少，所以我們國家的一些特色性的遺傳性疾病，目前仍然尚未掌握其突變譜。要解決這些問題，首先我們要建立一些常見遺傳疾病的中國人群數(shù)據庫；其次我們國家在遺傳咨詢方面仍然有待加強。在國外有專門的遺傳咨詢方面人才的培訓，遺傳咨詢是一份獨立的職業(yè)，但是在我們國家很多遺傳咨詢人員都還是屬于兼職。正由于這兩方面的欠缺，所以現(xiàn)在很多臨床檢測出來的結果沒有辦法準確的解讀。
讓更多罕見病患兒得到診斷治療
轉化醫(yī)學網：了解到您作為主要人員建立了上海兒童醫(yī)學中心分子診斷實驗室和生物樣本庫，作為國內最早開展基因診斷的兒童醫(yī)院之一，該機構近期有什么舉措或者未來將開展哪些持續(xù)性的舉措來推進分子診斷事業(yè)發(fā)展？
王劍：我們醫(yī)院的主要特色是先天性心臟病和罕見病，而我作為主要人員參與了上海兒童醫(yī)學中心分子診斷實驗室和生物樣本庫的建設，在此期間我們收集了大量的標本，并且采用了一些舉措和其它國內高校、國外研究所聯(lián)合起來，共同利用這些樣本尋找新的疾病標志物和罕見病致病基因。對于在整個出生缺陷中占比最大的先天性心臟病，我們醫(yī)院加入了賀林院士的中國人群人類單靶標基因組計劃，這項計劃通過選取先天性心臟病里的法絡氏四聯(lián)征患者，來進行先天性心臟病的遺傳學研究。
罕見病相對于其他常見疾病來說，患者的比例相對屬于極少數(shù)，而治療藥物的研發(fā)需要投入大量的時間和金錢。考慮到藥物上市以后后續(xù)的商業(yè)價值較弱，所以醫(yī)藥公司難以對罕見病提高重視。好在目前各種罕見病組織和醫(yī)學會組織對罕見病采取十分重視的態(tài)度，在未來，我們會開展許多聯(lián)合性的研究，這將更加有利于罕見病疾病的診斷和致病基因的鑒定等。
從遺傳病的角度講，婚前或者孕前對中國人群攜帶頻率比較高的、高風險的、嚴重疾病突變位點的篩查，這對公共的衛(wèi)生是非常有幫助的。其次，除了遺傳性疾病外，NGS技術也可以用于一些感染性疾病的診斷，將來對于一些不明原因的微生物感染，也可以用NGS和基因芯片技術來明確檢測具體是哪一種微生物引起的感染?；谥袊嫶蟮娜丝诨鶖?shù)，在遺傳性疾病領域，對診斷和基因組學技術的需求將會十分巨大，轉化醫(yī)學網有幸邀請到了安捷倫的黃經理，為我們介紹基因組學技術在市場上的應用。
轉化醫(yī)學網：分子診斷和基因診斷的技術最近幾年發(fā)展得非常迅速，而安捷倫公司在這方面一直處于前沿，能否談一談安捷倫在遺傳性疾病診治方面的優(yōu)勢？
黃經理：安捷倫基因組學的核心技術是SurePrint寡核苷酸打印技術，我們部門大部分的產品都是基于這項技術研發(fā)的。安捷倫一直致力于為臨床科研和診斷公司提供創(chuàng)新和靈活的開發(fā)性的工具，臨床研究人員可以利用我們這個平臺開發(fā)針對目標基因的靶向捕獲Panel，也可以用它來定制FISH探針或者基因芯片。除了提供技術平臺，安捷倫在全球范圍內開展了廣泛的合作，一直以來我們都在和很多全球一流的醫(yī)學院校、醫(yī)院合作開發(fā)針對性的產品，比如說對于二代測序，我們有與很多家醫(yī)學院開發(fā)的針對不同疾病或應用的捕獲Panel；在芯片上我們和貝勒醫(yī)學院合作開發(fā)了產前、產后及癌癥檢測的染色體比較基因組雜交芯片，這都是安捷倫在遺傳性疾病診治方面的一些優(yōu)勢。
轉化醫(yī)學網：請問接下來安捷倫會不會推出新一代的測序產品呢？貴公司在基因診斷領域還有哪些戰(zhàn)略性的規(guī)劃？
黃經理：新產品一定會不斷推出。我們最近推出的是臨床研究外顯子組Panel的v2版本，這個版本是我們與美國的埃默里大學和費城兒童醫(yī)學院的共同開發(fā)的，是目前市場上最全面的醫(yī)學研究外顯子組panel。在接下來的幾個月我們會推出基于SureSelect技術的帶有分子條碼的建庫試劑盒，這個產品可以解決很多臨床上罕見的基因變異，包括腫瘤的異質性問題。
我們的戰(zhàn)略規(guī)劃實際上很清晰，安捷倫基因組學一直在為了人類的健康不斷努力奮斗。我們在醫(yī)學領域有很大的投入，可能大家也看到在兩年前我們收購了一家針對二代測序和基因芯片的生物信息學分析公司，也同樣是兩年前我們注資了8千萬美金給一家二代測序公司，今年我們會推出針對二代測序的全自動建庫的工作站。相信不久的將來，我們一定會呈現(xiàn)給大家一個完整的從靶標富集到建庫、再到后端測序與數(shù)據分析的一個全流程、自動化的二代測序解決方案。
轉化醫(yī)學網：2012年，安捷倫成立了診斷與基因組學集團（DGG），請黃經理分享一下這5年里，安捷倫診斷與基因組學集團的成績？
黃經理：應該說這五年是安捷倫診斷與基因組學突飛猛進發(fā)展的五年，診斷與基因組學集團是我們的三大業(yè)務集團之一，也是最年輕的一個。我們在2012年收購了Dako這家位于丹麥病理診斷公司，并在2012年收購了Dako之后，將安捷倫自己傳統(tǒng)的Genomics業(yè)務整合在一起，成立了診斷和基因組學事業(yè)部。在Dako這條產品線上，這些年我們推出了一系列新的免疫組化試劑與設備，包括最新的自動化平臺Omnis，還有在去年推出的針對免疫檢查點抑制劑的伴隨診斷試劑盒，已在全球多個國家和地區(qū)上市。
另外，在基因組學這一產品線上，我們在過去的五年里推出了非常多的產品。在二代測序的靶向捕獲上我們有一個新產品叫OneSeq，它可以在同一個實驗里既檢測點突變，又可以檢測拷貝數(shù)變異；15年我們率先推出了基于分子條形碼的靶向捕獲的產品；我們金牌的全外顯子組測序產品在去年推出了v6版本；在上個月我們推出了臨床研究外顯子組的v2版本，接下來我們會推出更多的基于二代測序的產品。
轉化醫(yī)學網：安捷倫基因組學在全球和亞洲范圍內是否還與有關科研機構合作，共同推進技術進步？
黃經理：一定會，一直都有合作，而且未來還會有更多的合作。剛才提到我們與美國費城兒童醫(yī)學中心和埃默里大學、我們跟貝勒醫(yī)學院、包括我們和香港中文大學都有國際范圍上的合作，上海兒童醫(yī)學中心也是我們一個很密切的合作伙伴，我們也有許多新的產品在與這些科研機構一起研發(fā)。當然除了與這些學術領域的領頭機構合作外，我們也和一些前沿的新興的、特別是國內的一些診斷公司有相關的合作。
